Bioética y Ciencia

Utilización de células madre adultas en el tratamiento del infarto de miocardio

Escrito por Dr. D. Justo Aznar. Publicado en Clonación.

No cabe ninguna duda que la terapia celular es una de las posibilidades más prometedoras en este siglo XXI para tratar importantes enfermedades, como pueden ser alzheimer, parkinson, diabetes, infarto de miocardio, lesiones neurológicas traumáticas, etc. Por ello, determinar que tipo de células son las más adecuadas para esta finalidad terapéutica es una importante cuestión médica.


No cabe ninguna duda que la terapia celular es una de las posibilidades más prometedoras en este siglo XXI para tratar importantes enfermedades, como pueden ser alzheimer, parkinson, diabetes, infarto de miocardio, lesiones neurológicas traumáticas, etc. Por ello, determinar que tipo de células son las más adecuadas para esta finalidad terapéutica es una importante cuestión médica.

En este informe vamos a referirnos a la terapia celular del infarto de miocardio, pues es en esta área en donde más experiencia clínica se ha acumulado en los dos últimos años.

La reparación del tejido cardiaco lesionado se puede conseguir por diversos mecanismos:

a) por trasplante de células madre o progenitoras de distinto origen, que inyectadas en el corazón enfermo se pueden transformar en cardiomiocitos (células del corazón) del propio paciente o fusionarse con las células del corazón infartado o pueden favorecer el desarrollo de vasos sanguíneos en la zona lesionada o en sus proximidades (angiogénesis);
b) movilizando células madre de la médula ósea del paciente para que lleguen al lugar del infarto; o
c) administrando localmente determinados factores biológicos (generalmente factores de crecimiento celular) que favorezcan en el corazón del paciente la diferenciación de células progenitoras cardiacas en cardiomiocitos (Ann Inter Med, 140; 729, 2004).

En relación con el primer mecanismo, el trasplante de células madre o progenitoras, éstas se pueden esencialmente obtener de seis fuentes:

a) cardiomiocitos fetales;
b) células de médula ósea hematopoyéticas (las que generan células de la sangre); c) células de médula ósea progenitoras de endotelio;
d) células madre mesenquimales de médula ósea;
e) células progenitoras musculares (mioblastos de músculo esquelético); f) células madre de sangre periférica y
g) células madre embrionarias.

El uso de cada una de ellas, tiene ventajas e inconvenientes que se resumen en la Tabla I.

TABLA I. DISTINTOS TIPOS DE CELULAS QUE SE PUEDEN UTILIZAR EN LA TERAPIA CELULAR DEL INFARTO DE MIOCARDIO
Origen de las células
Ventajas
Inconvenientes

Cardiomiocitos fetales

 

Se diferencian solo a cardiomiocitos

 

Se requiere terapia inmuno supresora, tienen una corta supervivencia y son escasas

Mioblastos de músculo esquelético

 

Se pueden obtener del mismo paciente, por lo que no hay problemas de rechazo.
Son muy abundantes y fáciles de obtener

Algunas veces producen arritmias


Células de médula osea sin seleccionar

 

Se pueden obtener del mismo paciente por lo que no hay rechazo.
Son abundantes y fáciles de obtener

Tienen escasos efectos secundarios negativos.

No se han detectado arritmias

Células progenitoras endoteliales

Se pueden obtener del mismo paciente, por lo que no hay rechazoSon escasas, por lo que hay que cultivarlas para aumentar su número

Células madre mesenquimales adultas

 

 

Se pueden obtene del mismo paciente, por lo que no hay rechazo.
Pueden dar lugar a células de todo tipo de tejidos.
Pueden ser conservadas congeladas para una ulterior utilización

Son difíciles de aislar y no se propagan bien en cultivo.

No está bien definido si las células generadas son funcionalmente activas

Células madre de sangre periférica

 

Se pueden obtener del mismo paciente, por lo que no hay rechazo.

Son muy fáciles de obtener

En las experiencias realizadas se han inyectado junto con un factor de crecimiento celular habiendo producido resistencias en algunos pacientes

Células madre embrionarias

 

 

Son pluripotentes (pueden dar lugar a células de todo tipo de tejidos)

 

Hay que destruir un embrión humano para obtenerlas.
Pueden producir tumores.
No son inmunológicamente compatibles.
Su obtención es difícil

De la consideración de las mismas se puede concluir que los mioblastos de músculo esquelético y las células de médula ósea hematopoyéticas, son las más apropiadas para experiencias clínicas, por lo que han sido hasta el momento las más utilizadas. Sobre las células madre de sangre periférica, aunque su uso parece muy prometedor, existen muy pocas experiencias clínicas.

Sin embargo, todavía sigue viva la polémica sobre la posibilidad de usar células madre embrionarias en la terapia celular, o mejor aún a cerca de que si se dejan de utilizar las células madre embrionarias se podría estar perjudicando seriamente las posibilidades de curación de pacientes afectados de las graves enfermedades anteriormente comentadas, con la carga social negativa que ello podría suponer.

A nuestro juicio, esta polémica es fácil de resolver pues con toda rotundidad se puede afirmar que, hasta el momento, con células madre embrionarias no ha sido curado nadie, no solo de infarto de miocardio, sino de cualquier otra patología, pues este tipo de células no han sido utilizadas nunca en ensayos clínicos, aunque sean elementales, y ello por una sencilla razón, porque para que se hubieran podido utilizar habría que haber creado primero, por transferencia nuclear somática, la denominada clonación terapéutica, un embrión humano clónico del paciente que se desea tratar, para del embrión obtenido, tras permitir su desarrollo hasta la fase de blastocisto, obtener las células madre, que después de adecuadamente cultivadas pudieran servir para obtener las células del tejido que tuviera que ser reparado en el paciente.

Esto nunca se ha hecho y, por tanto, no vamos a incidir más en ello. Además las células madre embrionarias tienen grandes limitaciones para su uso clínico, siendo la principal de ellas el que pueden producir tumores en los pacientes que las reciban, circunstancia ésta que las invalida totalmente para la terapia celular del infarto de miocardio.

Por tanto, la única opción existente en el momento actual para tratar un corazón infartado con terapia celular es la utilización de células madre de sujetos adultos, las denominadas células madre adultas y, como ya se ha comentado, especialmente los mioblastos de músculo esquelético y las células de médula ósea. En relación con el uso de estos dos tipos celulares hay un relativamente importante número de experiencias clínicas a las que vamos a referirnos.

Al margen de la polémica médica anteriormente comentada, es indudable la importancia social que estas experiencias tienen, pues no hay que olvidar que, según estudios de la Organización Mundial de la Salud (World Health Report, 2003 www.who.int/whr/en), se prevé que en los próximos años las enfermedades cardiovasculares serán la principal causa de muerte en el mundo occidental. Además, sus consecuencias económicas y sociales son enormes. Así, por ejemplo, en Europa, el coste económico directo de las enfermedades cardiovasculares es de 473.000 millones de euros anuales y el indirecto de más de 15 billones (Ryenkewicz, citado en Lancet 364; 183, 2004). De ahí, el gran interés que todo lo relativo a la prevención y posible tratamiento de estas enfermedades tiene y de ahí nuestro deseo de transmitir esta información a nuestros lectores.

Para poder utilizar en humanos la terapia celular en el infarto de miocardio, como ocurre con cualquier otra investigación biomédica, hay que partir de estudios previos experimentales realizados in vitro (en el laboratorio) o en animales. Estos estudios son abundantes, por lo que no es posible resumirlos aquí, ni creo que ello sea del interés de nuestros lectores. Únicamente afirmar que estas experiencias previas aportan la suficiente base experimental y sus resultados son suficientemente esperanzadores, como para justificar que se inicien en humanos experiencias clínicas.

Pero antes de pasar a revisar los estudios clínicos existentes sobre esta materia, conviene referirse brevemente a la natural capacidad que tiene el corazón de autorreparación.

En efecto, hasta hace poco se consideraba que el corazón no era capaz de reparar por sí mismo su tejido lesionado, pues se creía que sus células estaban totalmente diferenciadas y que, por tanto, habían perdido la capacidad de generar nuevas células miocárdicas. Sin embargo, esta idea ha cambiado en los últimos años, al comprobarse que un buen número de células del corazón pueden dividirse, es decir, pueden generar otras células miocárdicas (N Engl J Med 344;1750, 2001 y N Engl J Med 346; 5, 2002). Sin embargo, el número de células en división que se han detectado en el miocardio es muy bajo, entre 0,015% y 0,08%, lo que hace que en la práctica la posibilidad de que puedan servir para reparar el tejido dañado por un infarto es muy pequeña.

Esto aumenta el interés clínico de los estudios realizados con células madres o progenitoras adultas, pues éste parece ser, por el momento, el único camino terapéutico viable.

Experiencias clínicas

Como ya se ha referido, prácticamente los únicos tipos de células utilizadas hasta ahora en la terapia celular del infarto de miocardio, han sido las células de médula ósea y los mioblastos de músculo esquelético, por lo que vamos a referirnos a los estudios clínicos realizados con estos dos tipos celulares.

1. Estudios con mioblastos de músculo esquelético.

Los mioblastos de músculo esquelético son las células precursoras de las fibras musculares. En la gran mayoría de los estudios estas células se han obtenido del muslo del paciente. Una vez conseguidos, los mioblastos deben cultivarse hasta que se diferencien adecuadamente para su trasplante al corazón lesionado.

En la Tabla II se recogen los estudios clínicos hasta ahora realizados con mioblastos de músculo esquelético, indicando las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos. Dichos estudios parecen confirmar que la metodología técnica es de fácil realización; que en algunos casos los mioblastos esqueléticos se injertan en el tejido del corazón lesionado y que en la gran mayoría de ellos se consigue una mejoría de la función cardiaca.

De todas formas, en ninguno de estos estudios se ha utilizado un adecuado grupo control, ni tampoco han sido aleatorios, por lo que no permiten establecer de forma fehaciente en que medida estas técnicas son eficaces. Sin embargo, en conjunto, se puede decir que los resultados, son esperanzadores y que permiten pensar, que en un futuro, será posible su aplicación clínica de forma sistemática.

A pesar de ello, para poder obtener información de garantía, habrá que poner en marcha nuevas investigaciones clínicas que aporten una mayor evidencia sobre su utilidad, realizando estudios con un grupo control, de forma aleatoria y a doble ciego, es decir, que los evaluadores de los resultados no conozcan que pacientes han recibido las células madre.

En el momento actual se están realizando tres estudios con estas características, utilizando mioblastos esqueléticos, en Francia, Estados Unidos y España (Prósper. Simposio sobre "Células Madre y Aplicaciones Clínicas". Valencia. Junio 2004).

TABLA II. ESTUDIOS CLINICOS DE FASE I UTILIZANDO MIOBLASTOS DE MUSCULO ESQUELETICO
Autor
Año
Nº de pacientes
Vía de administración
Tiempo de seguimiento
Resultados
Complicaciones
Menasché y col ( Lancet 351; 279, 2001) (Cardiovasc, Res 58; 351, 2003)

2001

2003

10
Inyección en el miocardio
10.9 meses
Mejora de la contractilidad del músculo cardiaco y mejora de la función
Arritmia cardiaca
Pagani y col (J Am Coll Cardiol 41; 879, 2003)
2003
5
Inyección en el miocardio
68 -191 días
Se desarrollaron células miocárdicas
Arritmia cardiaca
Herrero y col (Eur Heart J 24; 2012, 2003)
2003
12
Inyección en el miocardio
3 meses
Mejora de la función cardiaca y engrosamiento de la pared lesionada del corazón
Ninguna
Smits y col (J Am Coll Cardiol 42; 2063, 2003)
2003
5
Inyección en el miocardio
6 meses
Mejora de la función cardiaca y engrosamiento de la pared lesionada del corazón
Ninguna
Siminiak y col (Kardiol Pol 59; 492, 2003)
2003
2
Inyección en el miocardio
3 semanas
Mejora de la función cardiaca
Ninguna

Sin embargo, junto a los resultados positivos también se han detectado efectos secundarios negativos, siendo el principal de ellos la aparición de arritmias cardiacas, aunque esto no ha ocurrido en todas las Ocasiones (Tabla II), por lo que habrá que seguir investigando para determinar si las referidas arritmias pueden estar relacionadas con el tipo de células utilizado, la vía de administración o cualquier otra circunstancia no bien definida, hasta encontrar las condiciones idóneas para su aplicación clínica. Todo ello, viene a confirmar que todavía es prematuro pensar en el uso clínico generalizado de estas técnicas, y que, como la mayoría de los expertos opina, aún deberán pasar entre cinco a diez años para que esta terapia celular pueda incorporarse a la práctica clínica habitual.

2. Estudios con células madre de médula ósea.

En la médula ósea existen distintos tipos celulares que pueden dar lugar a células de diversos tejidos. Principalmente se han identificado dos tipos, uno que genera células de la sangre o del endotelio vascular (células que pueden contribuir al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, lo que se denomina angiogénesis) o células mesenquimales. Estas últimas, en los seres adultos, pueden dar lugar al mesenquina, un tejido que, a manera de retícula, forma una trama de sostenimiento en todos los órganos.

Estas células madre mesenquimales se ha demostrado que, adecuadamente cultivadas, pueden dar lugar a células de todos los tejidos del organismo adulto.

Las experiencias clínicas realizadas con células de médula ósea son más numerosas, que las llevadas a cabo con mioblastos de músculo esquelético, aunque generalmente se han iniciado con una base experimental previa menor que la que se tenía cuando se iniciaron las experiencias clínicas con mioblastos esqueléticos.

Según se indica en la Tabla III, son nueve los trabajos hasta ahora publicados, y unos 125 los enfermos en los que se han utilizado células de médula ósea para tratar su infarto de miocardio, por lo que ya se va teniendo suficiente información para ir conociendo las ventajas e inconvenientes de su posible uso clínico.

La principal conclusión de dichos trabajos es que en todos ellos se mejora la función del corazón lesionado, bien sea la perfusión cardiaca, bien la contractibilidad muscular, o bien ambas. Esto permite confirmar la esperanzadora posibilidad curativa que estas técnicas tienen para el tratamiento del infarto de miocardio.

La segunda información importante es que en siete de los nueve trabajos, no se ha descrito ningún efecto secundario negativo, especialmente no se han producido arritmias, que es uno de los principales inconvenientes del uso de mioblastos de músculo esquelético. Con relación a las pequeñas complicaciones habidas habrá que evaluar en cada caso concreto cuales han sido las condiciones técnicas de ese estudio en particular, para tratar de delimitar cual pueda ser la razón de los referidos efectos secundarios negativos.

TABLA III - a. ESTUDIOS CLINICOS DE FASE I UTILIZANDO CELULAS DE MEDULA OSEA
Autor
Año
Nº de pacientes
Vía de administración
Tiempo de seguimiento
Resultados
Complicaciones
Hamano y col (Jpn Circ J 65; 845, 2001)
2001

5

Inyección en el miocardio
1 año
Mejora de la perfunsión miocárdica
Ninguna
Assmus y col (Circulation 106; 3009, 2002)
2002
20
Inyección en el miocardio
4 meses
Mejora de la perfusión miocárdica y de la contractilidad del músculo cardiaco
Ninguna
Ninguna Strauer y col (Circulation 106; 1913, 2002)
2002
10
Inyección intracoronaria
3 meses
Mejora de la perfusión miocárdica y de la contractilidad del músculo cardiaco
Arritmia cardiaca
Stam y col (Lancet 361; 45, 2003)
2003
6
Inyección en el miocardio
4 meses
Mejora de la perfusión miocárdica
Ninguna

 

TABLA III - b. ESTUDIOS CLINICOS DE FASE I UTILIZANDO CELULAS DE MEDULA OSEA
Autor
Año
Nº de pacientes
Vía de administración
Tiempo de seguimiento
Resultados
Complicaciones
Tse y col (Lancet 361; 47, 2003)
2003

8

Inyección en el miocardio
3 meses
Mejora de la perfusion miocárdica, de la contractilidad del músculo cardiaco y de los síntomas clínicos de angina
Ninguna
Perin y col (Circulation 107; 2294, 2003)
2003
14
Inyección en el miocardio
4 meses
Mejora de la perfusión miocárdica y de la contractilidad del músculo cardiaco
1 paciente fallecido
Fuchs y col (J Amer Cell Cardiol 41:1721, 2003)
2003
10
Inyección en el miocardio
3 meses
Mejora de la función cardiaca
Ninguna
Wollert y col (Lancet 364: 141, 2004)
2004
30
Inyección en el miocardio
6 meses
Mejora de la perfusión miocárdica y de la contractilidad del músculo cardiaco
Ninguna
Fdez-Avilés y col (Circ Res, do:10.1161/OI. RES.0000144798 54050.ed)
2004
20
Inyección intracoronaria
11 meses
Mejora de la función cardiaca
Incremento del grosor de la pared del corazón infartado
Ninguna

Otro aspecto debatido es determinar por qué mecanismos actúan los mioblastosde músculo esquelético y las células de médula ósea cuando se trasplantan al corazóninfartado.

Dos son las principales posibilidades, una que se diferencien (se transformen) en células musculares del corazón (miocitos) y otra que se fusionen con los miocitos del corazón del paciente. Es este un aspecto no bien determinado, pues hay trabajos recientes que ponen en duda sobre la posibilidad de que las células madre se puedan diferenciar a miocitos (Nature; 428, 668, 2004; Nature 428; 664, 2004), existiendo, sin embargo, referencias recientes que apoyan la segunda posibilidad, es decir, que los mioblastos del músculo esquelético inyectados se pueden fusionar con las células del corazón que las recibe (Nature 425, 968, 2003; Cir Res 94, 256, 2004; Nat Med 10; 494, 2004).

De todas formas, sea por uno u otro mecanismo, desde un punto de vista clínico, lo que interesa es que, al parecer, en la gran mayoría de los casos, se constata una mejoría de la función cardiaca tras la terapia celular, tanto con mioblastos esqueléticos, como con células de médula ósea.

3. Terapia celular para tratar el infarto de miocardio agudo y el fallo cardiaco crónico.

La terapia celular, también se ha usado para tratar el infarto de miocardio agudo (Rev Esp Cardiol 57; 201, 2004. Lancet 363; 751, 2004), así como el fallo cardiaco crónico de carácter isquémico (Circulation 107; 2294, 2003 y Eur J Cardiothrac Surg 25; 342, 2004). En los cuatro estudios se constata una mejoría de la función cardiaca tras la utilización de la terapia celular.

4. Estudios con células madre de sangre periférica.

En un reciente estudio (Lancet 363; 751, 2004), prospectivo y aleatorio, se utilizan células madre de sangre periférica para la terapia celular del infarto de miocardio. En él los pacientes se dividen en tres grupos:

a) uno de 10 pacientes que reciben células madre de sangre periférica, además de un factor de crecimiento celular;
b) otro, también de 10 pacientes, que solamente recibe el factor de crecimiento celular y
c) un tercero de 7 pacientes que solo reciben la terapia convencional y que se utiliza como grupo control.

Tras 6 meses de seguimiento se evaluó la función cardiaca, comprobándose que había mejorado significativamente en los pacientes que habían recibido las células madre de sangre periférica. Asimismo, se observó en ellos un incremento de la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos próximos la región lesionada). Sin embargo, también se detectó un elevado número de restenosis en los pacientes de los dos grupos que habían recibido el factor de crecimiento celular, por lo que se detuvo el estudio.

A pesar de este efecto negativo, estas experiencias abren una atrayente posibilidad para la terapia celular del infarto de miocardio utilizando células madre de sangre periférica.

5. Estudios realizados utilizando un grupo control.

Como anteriormente se ha comentado, la mayoría de los estudios realizados son estudios piloto en los que se ha valorado la posible mejoría de los pacientes tras la terapia celular, pero sin comparar los resultados con ningún grupo control adecuado, lo que es preceptivo para dar valor clínico a las conclusiones obtenidas.

En relación con el uso de células de médula ósea, nosotros sólo hemos encontrado seis estudios en los que se ha utilizado un grupo control. En ellos, (tabla IV) se valora la posible mejoría de la situación funcional del corazón antes y después de la administración de las células de médula ósea, en pacientes y controles (en el grupo control no se administran células madre y sí en el grupo de pacientes).

TABLA IV. ESTUDIOS CLINICOS DE FASE I EN LOS QUE SE HA UTILIZADO GRUPO CONTROL
Autores
Tipo de Estudio
Meses de seguimiento
Núm. de pacientes
Porcentaje de majora
P
Strauer y col (Circulation 106; 1913, 2002)
Aleatorio (pacientes sometidos a intervención percutánea coronaria)
3
Control 10 Pacientes 10
4.0 %
5.0 %
ns
ns
Assmus y col (Circulation 106; 3009, 2002)
Grupo control histórico
4
Control 20 Pacientes 20
2.3 %
8.5 %
ns
0.003
Perin y col (Circulation 107; 2294, 2003)
Prospectivo pero no aleatorio
4
Control 7 Pacientes 14
20 % a 29 % (**)
0.003
Wollert y col (Lancet 364; 141, 2004)
Aleatorio (pacientes sometidos a intervención percutánea coronaria)
4
Control 30 Pacientes 30
0.7 %
6.7 %
ns
0.0026
Fdez-Avilés y col (Circ Res, do:10.1161/OI. RES.0000144798 54050.ed)
Grupo control histórico
6
Control 20 Pacientes 20

Ninguno
Sin datos específicos
-
-
Kang y col (Lancet 363; 751, 2004)
Aleatorio (infección intracoronaria)
11
Control 7 Pacientes 20
Ninguno
44.7 a 55.1(*)
ns
0.005
* El porcentaje de mejora de la función es entre la situación basal y la exploración final. La significación estadística es la correspondiente a ese porcentaje de mejora
* * Los porcentajes se refieren a la fracción de yección ventricular

En el primer estudio no se observó mejoría estadísticamente significativa en ninguno de los grupos. En el segundo y quinto se observó una discreta mejoría en los pacientes tratados con terapia celular, pero estos resultados hay que valorarlos con mucha prudencia pues el grupo control utilizado en ambos casos, no era el más adecuado, ya que se utilizó un grupo histórico, es decir, un grupo de pacientes antiguos.

Es en el tercero y sexto estudio en donde se obtienen mejores resultados. Dado que ambos se han realizado con un adecuado grupo control, los buenos resultados obtenidos tienen mucho más valor, por lo que pueden dar pie a iniciar otros trabajos clínicos en los que se incluya un mayor número de pacientes, para ver si se confirman los resultados conseguidos en éste. Parece que, al menos, son necesarios 150 pacientes en cada grupo (pacientes y control), para que los resultados puedan ser estadísticamente significativos.

De todo lo anterior, se puede concluir que el uso de células autólogas (del propio paciente) de médula ósea o mioblastos de músculo esquelético, para el tratamiento del infarto de miocardio, es simple, barato y de amplia aplicabilidad, por lo que en un futuro próximo podría servir para solucionar gran parte de los problemas clínicos que hoy día tienen estos enfermos (Lancet 364; 183, 2004). También las células madre de sangre periférica pueden ser otra fuente de material celular muy útil para este tipo de terapias

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